Desarrollo de nuevas herramientas para combatir el cáncer

Durante décadas, el tratamiento médico del cáncer generalmente ha significado quimioterapia, radiación o cirugía, solas o en combinación. Pero las cosas están cambiando rápidamente. En la actualidad, nuevos enfoques, como las inmunoterapias y las terapias dirigidas, están disponibles, y muchos más se encuentran en investigación y desarrollo. En muchos casos, los nuevos tratamientos son más efectivos y tienen menos efectos secundarios.

"Es un momento emocionante para estar en la investigación y el descubrimiento del cáncer", dijo Colin Duckett, PhD, profesor de patología, presidente interino del Departamento de Farmacología y Biología del Cáncer y vicedecano de ciencias básicas.

"Estamos entrando en esta era en la que tenemos un nuevo conjunto de herramientas que podemos usar para tratar el cáncer". -Colin Duckett, PhD

Los investigadores del Duke Cancer Institute (DCI) y de toda la Facultad de Medicina están ayudando a crear estas nuevas herramientas, impulsadas por el conocimiento y la experiencia de expertos de una amplia gama de disciplinas.

De hecho, la investigación del cáncer siempre ha sido un esfuerzo de equipo en DCI.

"DCI se creó específicamente hace una década para derribar las barreras entre las disciplinas y estimular la investigación colaborativa y la interacción multidisciplinaria", dijo el director ejecutivo de DCI, Michael Kastan, MD, PhD, profesor distinguido de farmacología y biología del cáncer William and Jane Shingleton.

La iniciativa Duke Science and Technology (DST), que apunta a catalizar y apoyar la investigación colaborativa al servicio de la solución de algunos de los problemas más apremiantes del mundo, incluido el cáncer, agrega combustible al fuego.

Las nuevas herramientas, aunque variadas, representan avances en la medicina personalizada contra el cáncer. Los tratamientos dirigidos se eligen en función de la firma genética del tumor de un paciente. Algunas inmunoterapias llevan la personalización aún más lejos, al manipular las propias células inmunitarias del paciente para crear un tratamiento solo para ese individuo.

Para hacer coincidir los tratamientos con los pacientes, la junta multidisciplinaria de tumores moleculares de Duke, dirigida porJohn Strickler, MD, HS'11, yMateo McKinney, MD'06,SA'06-'09, SA'10-'13, ayuda a los proveedores a identificar las mejores prácticas, los tratamientos recientemente aprobados o los ensayos clínicos para pacientes con cáncer avanzado en función de la secuenciación genética de sus tumores.

"En la medicina oncológica de precisión, la terapia adecuada para el paciente adecuado en el momento adecuado, todas estas cosas se unen, las terapias dirigidas, la inmunoterapia, incluso la quimioterapia estándar, todo eso es parte de la medicina oncológica de precisión". -Michael Kastan, MD, PhD

La inmunoterapia tiene como objetivo aprovechar el poder del sistema inmunitario para combatir el cáncer. Eso puede significar activar el sistema inmunitario, energizar las células inmunitarias agotadas o ayudar a las células inmunitarias a encontrar células cancerosas guiándolas allí o eliminando los disfraces de "chico bueno" del cáncer.

El Centro de Inmunoterapia del Cáncer de Duke apoya estos esfuerzos mediante la identificación de descubrimientos científicos básicos prometedores y la creación de equipos para traducir esas ideas en tratamientos.

"Hay tantos científicos de investigación básica de clase mundial aquí haciendo descubrimientos..."-Scott Antonia, MD, PhD

"...descubrimientos que son potencialmente traducibles como estrategias inmunoterapéuticas", dijo Scott Antonia, MD, PhD, profesor de medicina y director fundador del centro. "Eso es lo que me motivó a venir a Duke, debido a la gran oportunidad de interactuar con científicos básicos para desarrollar nuevos inmunoterápicos y llevarlos a la clínica".

Antonia cree que la inmunoterapia tiene el potencial de revolucionar el tratamiento del cáncer, pero aún queda trabajo por hacer para cumplir su promesa. "La prueba del principio está ahí", dijo, "pero aún así solo una fracción relativamente pequeña de personas disfruta de la supervivencia a largo plazo. Si podemos perfeccionar los enfoques inmunoterapéuticos, esa es nuestra mejor oportunidad".

Entre los trabajos de inmunoterapia más emocionantes que está facilitando el centro se encuentran la extracción de las propias células T (un tipo de linfocito) del paciente, su manipulación en el laboratorio para hacerlas más eficaces contra los tumores y luego su inyección en el paciente.

Las células T se pueden manipular en el laboratorio de varias maneras diferentes. En un enfoque, llamado terapia de células T con CAR, las células T se modifican con fragmentos de anticuerpos sintéticos que se unen al tumor del paciente, dirigiendo efectivamente las células T directamente a las células tumorales.

En otro enfoque, llamado terapia de células adoptivas de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), el subconjunto de células T de un paciente que ya logró encontrar su camino hacia el tumor se extrae y luego se cultiva en grandes cantidades antes de devolverlo al paciente. Antonia y sus colegas publicaron recientemente un artículo que demuestra la eficacia de la expansión de TIL en el cáncer de pulmón. "Ahora estamos haciendo el trabajo preparatorio para desarrollar ensayos clínicos utilizando este enfoque en tumores cerebrales, y nuestra intención es expandirnos también a muchos otros tipos de cáncer", dijo.

Antonia señala que las innovaciones en la terapia de células T con CAR y la terapia TIL que ocurren en Duke son posibles gracias a las colaboraciones con científicos en una variedad de disciplinas, incluidos expertos en anticuerpos comoBarton Haynes, MD, HS'73-'75, el Profesor de Medicina Frederic M. Hanes, y Wilton Williams, PhD, profesor asociado de medicina y cirugía, en el Instituto de Vacunas Humanas de Duke, e ingenieros biomédicos como Charles Gersbach, PhD, Profesor Distinguido John W. Strohbehn de Ingeniería Biomédica en la Escuela de Ingeniería Pratt.

Además, los ensayos clínicos para este tipo de terapias celulares requieren instalaciones especiales para diseñar o expandir las células, que son proporcionadas por el Marcus Center for Cellular Cures de Duke, dirigido por Joanne Kurtzberg, MD, Jerome S. Harris Profesor Distinguido de Pediatría, y Beth Shaz, MD, MBA, profesor de patología. "Ha sido una colaboración muy productiva que destaca cómo Duke está en una posición única para desarrollar estrategias inmunoterapéuticas", dijo Antonia.

Las terapias dirigidas explotan el punto débil de un tumor: una mutación genética, por ejemplo. El beneficio es que el tratamiento solo mata las células cancerosas y no las células sanas. El requisito previo es conocer la genética y la biología del tumor específico, una tarea nada sencilla.

Trudy Oliver, PhD'05, quien se unió a la facultad del Departamento de Farmacología y Biología del Cáncer como becario de ciencia y tecnología de Duke, estudia el desarrollo del cáncer y la biología de los subtipos de tumores, particularmente el cáncer de pulmón de células escamosas y el cáncer de pulmón de células pequeñas.

"Incluso dentro del cáncer de pulmón de células pequeñas, hay subconjuntos que se comportan de manera diferente entre sí", dijo. Algunos de los tratamientos que ha identificado están en ensayos clínicos.

"Nuestro trabajo sugiere que cuando adapta la terapia a esos subconjuntos, puede marcar una diferencia en el resultado". -Trudy Oliver, PhD'05

Algunos de los tratamientos que ha identificado están en ensayos clínicos.

Sandeep Dave, MD, Profesor Distinguido de Medicina de Wellcome, está liderando un ambicioso proyecto para analizar la genómica de más de 100 tipos diferentes de cáncer de la sangre. Su proyecto agilizará el diagnóstico del cáncer de la sangre y descubrirá objetivos terapéuticos potenciales.

"Todos los cánceres surgen de alteraciones genéticas que permiten que el cáncer sobreviva y prospere a expensas del huésped", dijo. "Estas alteraciones genéticas son un arma de doble filo: permiten que estas células cancerosas crezcan, pero por otro lado confieren vulnerabilidades específicas que potencialmente podemos explotar".

Dave dijo que su experiencia en informática, genética y oncología lo ayudó a diseñar el proyecto, que utiliza grandes conjuntos de datos.

"Hemos hecho el trabajo pesado en términos de desarrollo de herramientas y metodología, que está listo para aplicarse a todos los demás tipos de cáncer". - Sandeep Dave, MD

Las disparidades del cáncer son causadas por una interacción compleja de elementos, incluido el acceso a la atención médica y otros recursos, las barreras institucionales, el racismo estructural y la biología, como la genética relacionada con la ascendencia. Por ejemplo, algunos factores biológicos genéticos y elementos sociales contribuyen a las disparidades en muchos tipos de cáncer.

"El tratamiento del cáncer se está acercando a este espacio personalizado donde los pacientes ya no son tratados con un paradigma único para todos".-Tammara Watts, MD, PhD

"Cada vez es más evidente que existen diferencias en los resultados con respecto a la raza y el origen étnico", dijo Tammara Watts, MD, PhD, profesora asociada de cirugía de cabeza y cuello y ciencias de la comunicación, y directora asociada de equidad, diversidad e inclusión en DCI. . "La hipótesis muy amplia es que hay cambios genéticos relacionados con la ascendencia que pueden desempeñar un papel fundamental en los resultados clínicos dispares que vemos todos los días en nuestros pacientes con cáncer".

Por ejemplo, los pacientes que se identifican como blancos con cáncer de garganta asociado con el virus del papiloma humano (VPH) tienen mejores resultados en comparación con los pacientes que se identifican como negros, incluso cuando se controlan elementos como el acceso a la atención médica, la educación y el nivel socioeconómico.

Watts está colaborando con expertos en bioinformática de DCI para tratar de identificar diferencias significativas en la expresión génica entre los dos grupos.

"Estoy tratando de descubrir las diferencias que pueden tener un impacto en los pacientes desfavorecidos en función de la raza y el origen étnico", dijo. "Pero podrían surgir diferencias que podrían ser útiles para diseñar tratamientos dirigidos a un amplio grupo de pacientes".

Esto se debe a que un tratamiento dirigido a una expresión genética particular que podría ocurrir con mayor frecuencia en personas de raza negra ayudaría a todos los pacientes con esa expresión, independientemente de su raza o etnia.

Watts está lejos de ser el único que investiga la disparidad del cáncer en DCI. Tomi Akinyemiju, PhD, profesor asociado en ciencias de la salud de la población, utiliza la epidemiología para estudiar tanto los factores biológicos como los elementos sociales que contribuyen a las disparidades en muchos tipos de cáncer.

Jennifer Freedman, PhD, profesora asociada de medicina,Daniel George, MD'92 , profesor de medicina, y Steven Patierno, PhD, profesor de medicina y subdirector de DCI, están estudiando la base molecular de por qué el cáncer de próstata, mama y pulmón tiende a ser más agresivo y letal en pacientes que se identifican a sí mismos como negros. Patierno, quien ha sido un líder nacional en la investigación de las disparidades del cáncer durante más de 20 años, dirige el Programa Especializado de Excelencia en la Investigación (Specialized Program of Research Excellence) de Duke Cancer Disparities, financiado por el Instituto Nacional del Cáncer. La subvención SPORE apoya a estos investigadores, así como a otros equipos de DCI que trabajan en cánceres de mama, pulmón, estómago y cabeza y cuello.

"Una de las cosas que me impresiona es que [la investigación de las disparidades del cáncer] es una alta prioridad dentro de DCI", dijo Watts, quien se unió a la facultad en 2019. "Estos grupos están activamente comprometidos y colaborando y haciendo las preguntas que impulsarán el cambio para pacientes que tienen peores resultados relacionados con la ascendencia".

Incluso mejor que una cura para el cáncer es evitar el cáncer por completo.

En DCI, Meira Epplein, PhD, profesora asociada en ciencias de la salud de la población, yKatherine Garman, MD'02, MHS'02, HS'02-'06, HS'09 , profesor asociado de medicina, buscan disminuir la incidencia de cáncer de estómago mejorando la detección y el tratamiento de la bacteria Helicobacter pylori, que puede desencadenar una cascada que lleva al cáncer de estómago. Epplein y Garman, también financiados por la subvención SPORE de Duke Cancer Disparities, esperan que su trabajo reduzca las disparidades porque las infecciones por H. pylori y el cáncer de estómago son más frecuentes entre los afroamericanos que entre los blancos.

Cuando la prevención del cáncer no tiene éxito, lo mejor que puede hacer es detectarlo y tratarlo a tiempo. Un concepto relativamente nuevo en la atención del cáncer es la "intercepción", que significa detectar el cáncer justo cuando comienza, o incluso justo antes.

"El punto es evitar que progrese a una malignidad total", dijo Patierno. "En otras palabras, evitar que el cáncer supere su propia línea de gol".

Patierno imagina un futuro en el que los pacientes con condiciones precancerosas o cáncer temprano puedan tomar una pastilla para detener el desarrollo del cáncer sin matar las células; en otras palabras, un tratamiento no citotóxico, a diferencia de la quimioterapia estándar.

"Sabemos que está ahí, pero no vamos a envenenarlo, quemarlo o cortarlo porque todo eso tiene efectos secundarios. Vamos a encontrar una forma no citotóxica de evitar que progrese. Ese es el objetivo". ."-Steven Patierno, PhD

Lea acerca de los ex alumnos que marcan la diferencia en la investigación y la atención del cáncer:

Cambiando el status quo: Lori Pierce MD'85

Tratar a la persona en su totalidad: Arif Kamal, MD, HS'12, MHS'15

Apuntando a las semillas del crecimiento del cáncer: Eugenie S. Kleinerman, MD'75, HS'75

Un descubrimiento que surge de la nada: Bill Kaelin, BS'79, MD'82

Historia publicada originalmente en DukeMed Alumni News, otoño de 2022.

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